As vacinas da Pfizer/BioNTech e Moderna recorrem a uma molécula genética chamada mRNA – RNA mensageiro, que contém uma mensagem do código genético do SARS-CoV-2 –, que permite desencadear uma resposta imunitária contra o vírus. Na base desta tecnologia está o princípio de que pode ser o nosso organismo a produzir o que necessita para combater uma doença, uma infeção ou até reparar um órgão. Para tal, precisa de receber "instruções", e é isso que o mRNA faz.
Se é verdade que a pandemia impulsionou a aplicação desta inovação científica — que na realidade estava a ser investigada há décadas —, os usos da tecnologia não se esgotam na covid-19. Esta poderá, no futuro, ser uma grande aliada no combate a vários tipos de cancro e tumores.
A atenção e, sobretudo, o investimento que a pandemia trouxe ao mRNA criou novas oportunidades para o desenvolvimento e aplicação em escala de tratamentos e vacinas com base nesta tecnologia — e desafios não faltam.
Com esta nova abordagem, pode ser possível "ensinar" o nosso corpo a fazer proteínas e usá-las para combater várias doenças. Trata-se, assim, de algo revolucionário, que inova a forma como conseguimos obter uma resposta imunológica.
“As vacinas feitas com RNA mensageiro foram demonstradas, funcionam muito bem e, portanto, já está a haver muita investigação para adaptar o RNA mensageiro para fazer vacinas contra outras doenças, não só contra doenças infecciosas, mas contra o cancro. Aliás, [as vacinas contra o cancro] já estavam a ser desenvolvidas antes da vacina da covid: a BioNtech já tinha muitos trabalhos e ensaios feitos com vacinas para o cancro”, explica ao SAPO24 Maria Carmo-Fonseca, presidente da RNA Society, especialista em genética e biologia molecular, e principal responsável pelo Laboratório de Regulação Genética do IMM.
Amesh Adalja, especialista em doenças emergentes no Johns Hopkins Center for Health Security, em Maryland, também defendeu, em declarações à Wired, que o mRNA pode "fazer com que todas estas aplicações que esperávamos se tornem parte da vida quotidiana". "Quando escreverem a história das vacinas, isto será provavelmente um ponto de viragem", acrescenta.
Depois da vacina para a covid-19, a Moderna e a BioNTech têm, cada uma, nove vacinas candidatas para várias doenças em desenvolvimento – contra gripe, HIV, herpes, dengue e malária – e estão a ser desenvolvidos os testes clínicos iniciais.
A Pfizer fez uma colaboração com a BioNTech para desenvolver uma nova tecnologia de vacina de mRNA para uma versão melhorada da vacina contra a gripe.
Por sua vez, a 7 de julho de 2021, a Moderna anunciou que vacinou os primeiros participantes do ensaio da Fase I/II com a sua vacina de mRNA contra a gripe sazonal.
Já a Sanofi – que pagou cerca de 350 milhões por uma parceria com uma pequena empresa americana especializada em biotecnologia de mRNA, a Translate Bio – iniciou um ensaio clínico de Fase I para avaliar também uma vacina de investigação de mRNA mensageiro para a gripe sazonal.
Enquanto o mundo está concentrado no combate à pandemia, a corrida para a próxima geração de vacinas contra as mais variadas doenças já movimenta centenas de milhões de euros. O número de novos projetos está a explodir e, de acordo com um relatório recente da Roots Analysis, há mais de 150 vacinas de mRNA e outras terapias em desenvolvimento.
Maria Carmo-Fonseca, por exemplo, dedica a sua investigação a perceber como o RNA mensageiro é feito nas células e como é que este processo está alterado em doenças, de modo a identificar novas estratégias para corrigir essas mesmas doenças.
"Estabelecendo que há uma relação de causa e efeito entre uma alteração na forma como RNA mensageiro é feito, numa célula doente, nós poderemos corrigir essa alteração e, desse modo, eventualmente, tratar uma doença”, explica.
A investigadora tem-se focado principalmente em determinados tipos de cancros e uma doença genética, bastante frequente, que altera o funcionamento do coração e que é responsável pelas mortes súbitas em atletas – devido a paragem cardíaca.
“Muitas vezes essas paragens são devidas a problemas genéticos e é exatamente para tentar encontrar uma solução, uma forma de tratamento dessas doenças, que nós estamos convencidos de que podemos lá ir através do RNA mensageiro. Mas esse é o nosso sonho ainda”, afirma.
Terapias para cancro
Outros dos medicamentos da BioNTech e Moderna que se encontram em desenvolvimento são vacinas contra o cancro, embora a maioria esteja ainda em fase de ensaios de segurança iniciais ou ensaios em animais.
A BioNtech publicou em 2017 um primeiro ensaio clínico com cerca de 30 pessoas com melanoma, “com resultados muito bons”, segundo Maria Carmo-Fonseca. No entanto, só agora, em 2021, conseguiram a avançar com um ensaio maior, com mais doentes.
Foi para demonstrar a importância de ter uma vacina rápida, que a biotecnológica começou a focar-se no cancro: “Como cada cancro é personalizado, é necessário fazer um estudo exaustivo de todos os seus antigénios e depois escolher quais são os que vão ser capazes de treinar o sistema imune para o destruir — e não temos muito tempo. Se ficarmos meses ou mais do que um ano a fazer este estudo, o cancro avança e depois já não vamos a tempo de tratar a pessoa, já não serve de nada ter a vacina”.
Já foi tratado o primeiro paciente com uma vacina de mRNA da BioNTech contra o cancro num ensaio de Fase II. O estudo está a avaliar uma vacina terapêutica de investigação contra o cancro em combinação com Libtayo, em doentes com melanoma de fase III ou IV.
"A nossa visão é aproveitar o poder do sistema imunitário contra o cancro e as doenças infecciosas. Conseguimos demonstrar o potencial das vacinas do mRNA ao visar a covid-19, mas não devemos esquecer que o cancro é também uma ameaça global à saúde, ainda pior do que a atual pandemia", nota Özlem Türeci, cofundador e diretor médico da BioNTech, à European Pharmaceutical Review.
"A BNT111 já demonstrou um perfil de segurança favorável e encorajou resultados preliminares na avaliação clínica precoce. Com o início do tratamento de doentes no nosso ensaio de Fase II, somos encorajados a continuar no nosso caminho inicial para verificar o potencial das vacinas de mRNA para doentes com cancro", acrescentou.
As vacinas personalizadas contra o cancro representariam uma mudança de fundo no combate à doença. Tal como as vacinas para doenças infecciosas, estas introduziriam o mRNA que codifica uma das proteínas únicas que o cancro produz, chamada neo-antigénio, que o corpo poderia então reconhecer e atacar. Isto representaria também uma revolução das quimioterapias atuais, deixando de ser necessário saturar o corpo com químicos tóxicos, uma vez que as vacinas poderiam visar exclusivamente o cancro, sem afetar outras células.
O precursor desta tecnologia já se encontra no mercado há anos, sob a forma de imunoterapia, após a aprovação das primeiras terapias CAR-T em 2017 para um tipo de leucemia. Agora, há quatro terapias deste tipo aprovadas, todas para vários cancros do sangue — a última obteve aprovação em fevereiro de 2021.
“Há muitas [aplicações do RNA] na utilização de terapias celulares, há muita investigação na utilização de vírus terapêuticos, há muita investigação nos vírus oncolíticos – que são vírus que atacam as células tumorais. Um dos grandes problemas no tratamento do cancro é que quando se faz radioterapia, quimioterapia e mesmo os fármacos, não estamos a distinguir, todas as células são afetadas”, explica ao SAPO24 a CEO da GenIbet, Raquel Fortunato.
“Mas os vírus oncolíticos têm a capacidade de apenas atacarem células tumorais e pode ser um tratamento muito mais personalizado. E essas chamadas imunoterapias, que usam vírus para o tratamento de cancro, é uma área onde há muitos ensaios clínicos a serem feitos. Espero que se possamos vir a ter boas surpresas e bons tratamentos, porque é de facto algo que é necessário”.
Dentro das terapias celulares, esta é a geração mais avançada, segundo Maria Carmo-Fonseca.
“As células CAR-T são linfócitos modificados geneticamente para combater o cancro. Digamos que o princípio é o mesmo da vacina de RNA contra o cancro, mas em vez de se injetar o RNA no corpo todo, retiram-se estas células [linfócitos] do sistema imune, que são depois geneticamente modificadas no laboratório [para detetar e destruir as células cancerígenas]. Em seguida, voltam a entrar na circulação, tendo já sido ensinadas a destruir o cancro. A grande diferença da vacina do RNA em relação a estas células CAR-T é que estas levam todas o mesmo tipo de informação, portanto, não são tão personalizadas como a vacina de RNA para o cancro”, explica.
Assim, as vacinas de RNA são mais flexíveis e mais personalizadas do que as células CAR-T, mas o alvo também é diferente – enquanto as células CAR-T atuam principalmente sobre cancros do sangue, cancros hematológicos, as vacinas de RNA, neste momento, foram testadas em melanoma. Por isso, “é preciso fazer mais ensaios e ver bem como é que os vários tipos de cancro respondem às várias imunoterapias”, afirma a investigadora. Todavia, atualmente “há imensos ensaios com células CAR-T e estão a ser administradas a bastantes doentes”.
Em, Portugal, o Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto administrou pela primeira vez em 2019 uma terapia no tratamento do cancro do sangue assente na modificação genética de células. O tratamento tinha surgido no âmbito de um programa de acesso precoce (PAP) aprovado pelo Infarmed.
O problema da utilização destas células é que “ainda há muitos efeitos adversos e ainda não se ainda não se consegue controlar completamente o alvo das células, mas há doentes que estão a responder muito bem”, assegura a investigadora.
No entanto, mais recentemente, em dois estudos publicados na revista Science Translational Medicine, investigadores da Universidade da Califórnia em São Francisco, nos EUA, dizem ter conseguido “afinar” o tipo de recetores das CAR-T e o seu processo, tornando-as mais seguras e abrangentes.
“Conseguimos controlar melhor o que faz a célula ao chegar à zona doente”, explicou o investigador Kole Roybal, que dirigiu as investigações. “Podemos realmente programá-las, para funções muito específicas”.
A equipa da Universidade da Califórnia desenvolveu então um novo tipo de células CAR-T, eficazes contra múltiplas combinações de antigénios, equipando-as com um recetor synthetic notch (synNotch), que ativa uma resposta CAR específica. Estes recetores synNotch-CAR T ativam o gene requerido ao reconhecer um antigénio alvo. De acordo com o estudo, estas células não resultavam em toxicidade ou danos nos tecidos saudáveis, podendo ser uma estratégia de tratamento eficaz para tumores sólidos.
Importa ainda destacar a importância de diversificar as formas de provocar a morte das células tumorais, uma vez que existem vários tipos de cancro, e cada cancro responde preferencialmente a uma determinada forma de tratamento. Assim, importa realmente descobrir são quais as alterações moleculares específicas do tumor passíveis de ser usadas para provocar a sua morte.
Curas ou tratamentos para outras doenças genéticas
O RNA mensageiro está agora a ser usado para levar as enzimas que fazem a edição genómica.
"Em 2020, foi atribuído o prémio Nobel da química às duas investigadoras – Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier — pioneiras em adaptar um sistema chamado CRISPR, que é um sistema que existe naturalmente em bactérias, mas que conseguiram adaptar para ser capaz de modificar o genoma das células humanas e a forma como o genoma funciona nas células humanas", diz Maria Carmo-Fonseca.
"Ora, o que se conseguiu também fazer já este ano foi usar a molécula de RNA, da mesma maneira que se usa para as vacinas, mas, neste caso, a molécula leva informação para fazer a enzima da edição génica e assim conseguir corrigir uma doença genética. A maneira como a informação da enzima está a ser levada para dentro das células é através de uma molécula de mRNA”, elucida a investigadora, acrescentando que “há muitas pessoas a sofrer com doenças genéticas e começam-se a abrir expectativas de tratamento”.
As empresas CRISPR Therapeutics – da qual Emmanuelle Charpentier é uma das fundadoras – e a Vertex testaram um tratamento em pessoas com anemia falciforme e beta-talassemia – doenças que esgotam as moléculas de hemoglobina que transportam oxigénio no sangue. Os ensaios recorreram ao CRISPR para desativar um gene que interromperia a produção de outra forma de hemoglobina e os resultados preliminares sugerem que o tratamento pode atenuar sintomas dessas doenças.
“Há a terapia genética mais clássica, mas que também está em desenvolvimento para várias doenças genéticas, em que através de um vírus se introduz uma cópia do DNA que está alterado e a pessoa passa agora a ter a informação genética correta. Estas também já estão a ser aprovadas e já há vários doentes, mesmo em Portugal, a aceder às terapias”, conta Maria Carmo-Fonseca.
Já existem neste campo algumas terapias que têm sido aplicadas nos últimos anos, no entanto, apesar de revolucionárias, os seus custos tornam-as muitas vezes inacessíveis.
Em 2019, foi aprovada nos Estados Unidos, e em 2020 pela Agência Europeia do Medicamento, uma terapia génica para a Atrofia Muscular Espinal, que consiste em introduzir o gene em falta, o SMN1. O Zolgensma, é uma injeção de dose única, apresentada como uma terapia dirigida "à raiz" da doença – foi administrado à bebé Matilde, na altura com dois meses e meio. À data, este era o medicamento mais caro do mundo.
Já existem também medicamentos inovadores, designados como terapias de RNA, aprovados a nível mundial para a atrofia muscular espinal e para a paramiloidose familiar, conhecida em Portugal como doença dos pezinhos.
A terapia de RNA para o tratamento de atrofia muscular espinhal é o medicamento Spinraza (nusinersen), que foi aprovado em 2016 nos Estados Unidos e em 2017 na Europa, e que não atua ao nível do gene, mas age ao nível do RNA mensageiro, corrigindo o erro para que a proteína produzida seja completa.
“Depois, temos todas as doenças genéticas, que muitas delas poderão ser tratadas via RNA mensageiro ou através de outras abordagens que vão atuar sobre o RNA mensageiro dentro das células. E já temos também uma outra terapia que está aprovada e que já está a ser usada para tratar doentes, que é a terapia do RNA de interferência [RNAi], que usa RNA, mas não RNA mensageiro, e cujo objetivo é a destruição do RNA mensageiro que causa uma doença", explica Maria Carmo-Fonseca.
A doença concreta, que já está a ser tratada em Portugal, é a paramiloidose transtirretina [transtirretina é o nome do gene que está alterado] e é uma doença genética [conhecida por paramiloidose familiar ou doença dos pezinhos] para a qual não havia tratamento. Nos últimos anos chegou o primeiro tratamento de base de RNA.
Esta doença resulta da acumulação da proteína transtirretina mal dobrada, o que afeta nervos, o coração, os rins e os olhos. "Por isso, ao contrário da vacina de mRNA, em que se usa o mRNA para dar ao sistema imune instruções para produzir uma proteína, no caso da paramiloidose o objetivo é destruir o mRNA que produz esta proteína anormal que causa a doença”, diz Carmo-Fonseca.
A amiloidose hereditária é causada por uma mutação genética que interfere na forma como o organismo produz a proteína transtirretina e o Onpattro (patisiran) é o primeiro medicamento de RNAi disponível para os doentes portugueses adultos com amiloidose hereditária mediada por transtirretina (ATTRh). Trata-se da primeira terapêutica de RNAi aprovada no mundo e usa moléculas de RNA sintético que reconhecem e suprimem o RNA mensageiro de um gene defeituoso. O objetivo é que não alterem os genes diretamente, mas sim a expressão desses genes.
Além destas terapias, a 26 de junho, a Intellia Therapeutics e a Regeneron emitiram um comunicado detalhando dados de eficácia e segurança para a primeira utilização de CRISPR em ensaios clínicos de Fase I, NTLA-2001. Segundo reportam, a abordagem terapêutica provocou reduções profundas na proteína causadora da doença, após uma única infusão. E esta nova abordagem terapêutica está a ser desenvolvida como um tratamento de dose única.
A nova fronteira: Doenças autoimunes
Sobre as possíveis aplicações da molécula, Maria Carmo-Fonseca refere que “a vacina pode ser usada para doenças infecciosas, para cancro e, agora, possivelmente, para doenças autoimunes – mas isso é a nova fronteira”.
“A última novidade, a grande novidade, que a BioNtech publicou este ano, é que testaram, ainda em modelos animais, mas testaram, uma vacina contra uma doença autoimune. Ou seja, num modelo animal de esclerose múltipla, que é uma doença de causa autoimune, conseguiram injetar um RNA mensageiro que foi treinar o sistema imune para destruir aqueles linfócitos que estavam a causar a doença. Nós, na vacina para a covid-19 queremos que os linfócitos destruam o vírus. Numa doença autoimune, esta é causada por uma anomalia dos próprios linfócitos e o que a BioNtech conseguiu foi desenhar um RNA mensageiro que vai treinar o resto do sistema imune a reconhecer aqueles linfócitos que estão a causar a doença, que são linfócitos anormais, e levar à sua destruição. Portanto, quanto a mim, é uma descoberta fantástica e que nos abre novas perspetivas para um conjunto de doenças para as quais a medicina não tem conseguido encontrar boas soluções”.
Para Raquel Fortunato, a nível terapêutico, nos casos de “doenças em que a pessoa tem uma falha na produção de uma proteína que é necessária para o bom funcionamento do corpo, o mRNA pode funcionar como um código de instrução para a pessoa passar a produzir essa proteína”. Não será, porém, como no caso da vacina contra a covid-19, em que bastará a administração de duas doses e é expectável que haja proteção durante algum tempo, seria “uma terapia que teria de ser continuada, mas que tem tudo para funcionar para de uma forma simples a pessoa poder ensinar o seu corpo a produzir essa proteína”. Um dos exemplos que dá é o caso da insulina, a possibilidade de tentar desenvolver “uma terapêutica de mRNA que ensine o nosso corpo a produzir insulina”, salientando que isto poderia ter um efeito disruptivo”.
As vacinas de mRNA mensageiro evidenciaram a potencialidade desta molécula para tratamentos, tornando-se uma “entusiasmante promessa”. Como referiu, anteriormente, Maria Carmo-Fonseca: “Já sabemos que estamos no ponto certo para encontrar aplicações e agora é uma questão de diversificar o número de doenças que poderão beneficiar da terapêutica de RNA". Para já, os ensaios clínicos estão a ser feitos e os resultados têm sido promissores.
Uma coisa, porém, parece certa: "Já estamos a viver a era do RNA”.
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Este é o segundo de uma série de artigos, a publicar esta semana no SAPO24, sobre o RNA e as suas potenciais aplicações noutras terapias e tratamentos.
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