O estudo, hoje publicado na revista científica Nature - e que conta com a participação de cientistas portugueses - apresenta aquele que é o primeiro processo neuro-imune conhecido, através do qual sinais cerebrais comandam a função imunológica nos depósitos de gordura visceral. A descoberta oferece novas abordagens ao combate à obesidade e, consequentemente, doenças associadas.

Os resultados do estudo, realizado em ratinhos e publicado esta quarta-feira, na revista Nature, apresenta aquele que é o primeiro processo neuro-imune conhecido, através do qual sinais cerebrais comandam a função imunológica nos depósitos de gordura visceral. Esta descoberta oferece novas abordagens ao combate à obesidade e às doenças a ela associadas.

A gordura visceral encontra-se na cavidade abdominal e envolve órgãos vitais como o fígado, o estômago, o intestino. E embora seja uma importante reserva de energia, útil para o desempenho de várias funções fundamentais, e proteja os órgãos situados no abdómen, quando começa a acumular-se causa vários problemas de saúde - devido à produção de níveis prejudiciais de proteínas e hormonas que afetam negativamente os tecidos e órgãos próximos. Outra consequência negativa é a produção de substâncias pró-inflamatórias - é propensa a aumentar a inflamação dentro do próprio tecido e é essa inflamação constante e crónica, que está na base de vários problemas.

Além disso, existe uma relação entre a obesidade e pelo menos 13 tipos de cancro, incluindo dois dos mais prevalentes (cancro da mama e cancro colorretal), bem como doenças cardiovasculares que continuam a ser uma das principais causas de morte em todo o mundo. O tipo mais prejudicial de obesidade é causado pela acumulação excessiva de gordura visceral.

“O excesso de gordura visceral, além de muito perigoso, é também muito difícil de eliminar”, explica Henrique Veiga-Fernandes, investigador principal e codirector da Champalimaud Research, acrescentando que “neste projeto, a nossa equipa propôs-se a explorar os mecanismos que o reduzem naturalmente, na expectativa de descobrir potenciais aplicações clínicas”.

A gordura visceral pode aparentar ser uma massa amarela uniforme, mas, na verdade, é um tecido complexo e heterogéneo. E, além das células de gordura, contém fibras nervosas e muitos tipos de células diferentes, incluindo células do sistema imunológico. E a equipa de investigação estava particularmente interessada num tipo específico de células imunes - as células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2).

"As ILC2 são essenciais a várias funções imunológicas, em muitos tecidos e órgãos, incluindo a manutenção do bem-estar geral do tecido adiposo. No entanto, até aqui, não sabíamos que células controlavam as ILC2 na gordura visceral ou quais as mensagens moleculares que utilizavam para comunicar entre si", explica Ana Filipa Cardoso, primeira autora do estudo, citada em comunicado.

Resultados anteriores revelaram que, no pulmão, é o sistema nervoso que controla diretamente a atividade das ILC2 e, por isso, a equipa esperava encontrar aqui um mecanismo semelhante. No entanto, descobriu algo completamente diferente. “Os neurónios e as células do sistema imunológico não comunicavam”, lembra Ana Filipa Cardoso. “Então, ao investigar outros candidatos no tecido, encontrámos finalmente um 'intermediário' bastante inesperado”.

Descobriu-se assim que as células mesenquimais [MSC] que, segundo Henrique Veiga-Fernandes, eram “amplamente ignoradas até há cerca de uma a duas décadas”, são afinal um mediador crítico da comunicação neuroimune na gordura visceral. "A opinião generalizada era que estas, essencialmente, produziam a estrutura do tecido sobre a qual outras células depois 'trabalhavam'. No entanto, os investigadores descobriram que as MSC desempenham várias funções ativas essenciais."

E, mediante uma série de experiências complexas, identificaram a cadeia de comando e as mensagens moleculares que são trocadas em cada etapa. "Começa com sinais neuronais para as MSC. Estas enviam depois uma mensagem para as ILC2, à qual estas últimas respondem ordenando que as células de gordura acelerem o seu metabolismo", resume Ana Filipa Cardoso.

“O que acontece é que há um tipo de células imunitárias, são as ditas células linfoides, que estão muito abundantes na nossa gordura visceral – aquela gordura que é altamente prejudicial para a nossa saúde e que se acumula à volta dos órgãos e, portanto, normalmente dá uma barriga. Além de altamente prejudicial, esta gordura aumenta muito significativamente o risco de desenvolvimento de cancro – e há 13 cancros altamente associados a essa gordura visceral – e também doenças cardiovasculares”, explica Henrique Veiga-Fernandes ao SAPO24.

Essas células do sistema imunitário são muito abundantes na gordura visceral e o que acontece é que há mensagens do sistema nervoso que estão sempre presentes nessa gordura, mas o sistema imunitário não as percebe. Assim, a função das células mesenquimais [MSC] é, de certa forma, funcionarem como um tradutor. Vão traduzir as mensagens do sistema nervoso para que as células do sistema imunitário possam aumentar o metabolismo.

“É como se as células neuronais e imunológicas não falassem a mesma língua e as MSC fossem o seu intérprete”, refere o investigador. "Se olharmos para o ambiente macro, faz sentido. As MSC são efetivamente o 'ecossistema' do tecido e, portanto, estão na posição ideal para ajustar a atividade de outras células."

Henrique Veiga-Fernandes explicou ainda que “esse eixo de comunicação [entre o sistema nervoso e o sistema imunitário] é extremamente importante para manter o corpo saudável” e que este processo de comunicação acontece em todas as pessoas, “poderá é acontecer de forma mais ou menos eficaz de indivíduo para indivíduo”.

“Esta comunicação acontece mesmo em pessoas saudáveis. Aliás, é importante que aconteça justamente para preservar a saúde, mas também há uma primeira linha [de defesa] em caso de infeção –  uma vez que são células que estão muito presentes nos tecidos periféricos, no interior dos próprios tecidos e são, normalmente, a primeira linha de defesa, quer contra infeções quer contra alterações que aconteçam nos órgãos, quer por situações normais. Por exemplo, no pulmão, este tipo de células são relativamente abundantes e são muito importantes como primeira linha, por exemplo, num contexto de infeções parasitárias ou alergologia”, esclarece.

O investigador refere ainda que “há muito tempo que há um grande interesse em compreender a comunicação destes dois sistemas – nervoso e imunitário”.

“Essencialmente, há uma razão, diria, quase... não é filosófica, mas anda lá perto, porque são os dois sistemas no nosso organismo que nos permitem interagir de forma mais eficiente com o mundo exterior. O sistema nervoso, não é preciso explicar porquê, é a forma como temos a perceção do nosso meio exterior com todos os sentidos e reagimos. Portanto, há uma ação – reação. O sistema imunitário é exatamente a mesma coisa, faz exatamente a mesma coisa. Mas o que o sistema imunitário vê é aquilo que os olhos e os nossos sentidos não veem, são as pequenas coisas: os vírus, as bactérias, componentes da nossa dieta, são instruções dadas por outras células do nosso corpo que quando não estão saudáveis dizem ao sistema imunitário: ‘estou doente, elimina-me, trata-me’. É exatamente a regra básica, o pilar, a lei pela qual eles se gerem é exatamente a mesma”, explica Veiga-Fernandes.

“Estas semelhanças fizeram-nos, já há alguns anos, pensar que talvez eles pudessem, entre os sistemas, cooperar em situações de doença ou cooperar no sentido de preservar o nosso organismo num estado saudável e esta questão da gordura abdominal surgiu há já alguns anos quando nós detetámos que no tecido adiposo visceral havia uma grande predominância deste tipo de células imunitárias – as ditas células linfoides de tipo 2 – e no sistema nervoso simpático”.

Tudo começa no cérebro

Uma vez identificado o circuito local para o processo de queima de gordura, os cientistas deram um passo atrás para questionar o que, à partida, desencadeia a atividade neural nos depósitos de gordura visceral.

“As fibras nervosas dentro da gordura visceral pertencem ao chamado sistema nervoso periférico. Este é responsável por vários processos fisiológicos, como a regulação da pressão arterial”, explica Ana Filipa Cardoso. "Mas o sistema nervoso periférico não é quem manda, apenas obedece ao sistema nervoso central, ao qual o cérebro pertence. Então, a pergunta que fizemos a seguir foi 'qual é a estrutura do cérebro que está no topo da cadeia de comando?'"

Segundo explica o comunicado a Fundação Champalimaud, a equipa identificou uma região, dentro do hipotálamo (chamada PVH - Núcleo paraventricular do hipotálamo), como a origem. Esta estrutura, situada perto da base do cérebro, é o centro de controlo de um conjunto diversificado de processos que vão do metabolismo à reprodução e às funções gastrointestinais e cardiovasculares.

“Esta descoberta é muito significativa”, diz Veiga-Fernandes. “É o primeiro exemplo claro de um circuito neuronal cruzado que traduz as informações do cérebro numa função imunológica relacionada com a obesidade. E também levanta muitas outras questões. Por exemplo, o que leva o PVH a emitir a ordem para 'queimar gordura'? Está relacionado com o comportamento, como comer certos alimentos ou fazer exercício? Ou depende de sinais metabólicos internos? Ou ambos? É uma tela em branco - não sabemos o que é, e isso é fascinante."

A possibilidade de abrir novos caminhos na luta contra a obesidade

Segundo a equipa, estes resultados apresentam várias abordagens potenciais para a manipulação do processo de queima de gordura visceral. “Este novo eixo de regulação, marcado por etapas, que identificámos agora, revela muitos pontos de acesso ao metabolismo da gordura visceral. Agora podemos começar a pensar em formas de usar este novo conhecimento para combater a obesidade visceral e, assim, reduzir o risco de doenças cardiovasculares e cancro”, salienta Cardoso.

O investigador Veiga-Fernandes acrescenta que vários esforços nesse sentido já estão em curso. "Isto é algo que estamos ativamente à procura. Não no laboratório, que continua a concentrar-se em questões de investigação fundamentais, mas no contexto de uma startup chamada LiMM Therapeutics, sediada aqui, no Centro Champalimaud."

“O que nós já sabemos é que, por exemplo, em pessoas obesas, a gordura visceral destas pessoas tem menos células do sistema imunitário. Há uma associação, o que não demonstra causa-efeito, mas há uma boa correlação. O facto de terem menos células imunitárias, que já sabemos que são responsáveis por dar a indicação para queimar a gordura, poderá indiciar que efetivamente esta comunicação dos neurónios com o sistema imunitário poderá ser diferente de indivíduo para indivíduo. Mas isto são coisas que teremos de ver mais para a frente em humanos, para já sabemos que as células imunitárias são menos abundantes em indivíduos obesos”, acrescenta.

Os investigadores conseguiram assim perceber “a linguagem que estas células ‘falam’” e, por isso, agora podem ‘meter-se na conversa’ que estas estabelecem numa situação normal. Mas como podem fazê-lo? “A linguagem que falam, no essencial, é através de substâncias químicas, um determinado tipo de proteínas que produzem e que permitem que elas ‘conversem’ entre si. Agora, sabemos, por um lado, quais são os sinais químicos que os neurónios utilizam para dar uma mensagem às células mesenquimais. Por outro lado, já sabemos qual é a língua que as células mesenquimais falam para comunicar com as células imunitárias”, esclarece Henrique Veiga-Fernandes.

Desta forma, o investigador explica que o que se pode fazer, pressupondo que se pretende aumentar a atividade destas células imunitárias no tecido visceral, seria “de uma forma terapêutica, introduzir ‘palavras’ ou uma ‘língua’ no nosso organismo que seja falada pelas células mesenquimais.

“O que acontece é que essas células imunitárias na gordura visceral vão interpretar isso com uma mensagem de ação e passam a estar ativadas e aumentam a atividade metabólica e vão aumentar a queima de gordura visceral. Aliás, no artigo nós temos exatamente experiências desse tipo, quer do ponto de vista genético, quer do ponto de vista farmacológico”.

“Melhor do que curar o cancro é preveni-lo”

Para Henrique Veiga-Fernandes, “esta descoberta [do estudo] muda radicalmente o paradigma da nossa compreensão da obesidade, porque, vem realmente demonstrar que há outras formas de, possivelmente, completarmos aquilo que é a ação terapêutica e compreendermos também o processo que está inerente ao desenvolvimento da obesidade ou acumulação de gordura visceral, que permite, na realidade, a manutenção de níveis saudáveis de gordura visceral ou mesmo a redução dessa gordura e isso é de facto definido (conseguido) por esta ‘coreografia’ entre o sistema nervoso e imunitário”.

“A importância da descoberta prende-se também, além da prevenção de doenças cardiovasculares, com a associação deste tipo de gordura a treze tipos de cancro “altamente associados à obesidade”, duas dessas formas de cancro são extremamente prevalentes em Portugal – da mama e colorretal –, portanto, melhor do que curar o cancro é preveni-lo”, relembra.

"O mais desafiante num projeto desta natureza é que estamos realmente a trabalhar numa fronteira. Já não é imunologia, mas também não é neurociência. Temos de dominar tecnologia, métodos e abordagens que são interdisciplinares ou multidisciplinares. Alguns deles não existem mesmo havendo a necessidade de os desenvolver do zero. Mas, ao mesmo tempo, o desafio conceptual é muito estimulante; estamos mesmo a aventurar-nos no desconhecido”, conclui Veiga-Fernandes.

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